<p id="wjaby"></p>
    1. <table id="wjaby"><ruby id="wjaby"></ruby></table>
        1. <td id="wjaby"></td>
          <tr id="wjaby"><label id="wjaby"><listing id="wjaby"></listing></label></tr>

          <table id="wjaby"></table>
            1. <table id="wjaby"></table>

            2. 國家藥品監督管理局 | 陜西省人民政府 | 陜西省食品藥品監督管理局
              首頁 研究院概況 新聞中心 研發創新 科研團隊 科研成果 黨的建設 企業文化 擬轉讓成果 招賢納仕 訪客留言
              新聞中心
              行業動態
              您的位置: 首頁 - 新聞中心 - 行業動態
              老藥為先導開發新藥經典案例探析
              發表時間:〖2019/4/2〗    瀏覽次數:〖771

                     當前臨床上使用的藥物幾乎都會在一定程度上產生不良反應,以老藥作為新靶標的苗頭或先導化合物,將其副作用轉化為主要藥理作用,并消除或減弱其原來的主作用,已在藥物研發中取得了重大的突破。
                     1、由磺胺噻唑研發得到內皮素ETA受體拮抗劑
                     內皮素(ET)是一類內源性多肽,具有較強的收縮血管升高血壓的作用,而ETA受體是當前研究降壓藥的重要靶標。百時美施貴寶(BMS)的研發人員stein在篩選內皮素ETA受體拮抗劑時發現,磺胺噻唑(1)對ETA受體具有一定的抑制活性(IC50=69µmol/L),對磺胺噻唑的周邊衍生物進行篩選發現磺胺二甲異唑(2)對ETA受體有更強的抑制活性(IC50=0.178µmol/L),研發人員在此基礎上對其進行結構修飾得到了強效且選擇性更高的衍生物BMS2182874(3, IC50=0.115µmol/L)。為進一步的改善衍生物藥動學性質,利用聯苯替代萘環,得到衍生物BMS2193884(4),該衍生物對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為114 nmol/L和18700 nmol/L,說明了該衍生物對ETA具有較高的選擇性,隨后,在聯苯環上引入酰胺側鏈,得到BMS2207940(5)對ETA及ETB受體的親和力Ki分別為10 pmol/L和0.18 µmol/L,且大鼠口服的生物利用度為100%。
                      2、由磺胺類藥物研發得到5-HT受體拮抗劑
                     通過活性篩選發現,磺胺類抗菌藥物Ro2046790(6)和Ro2630563(7)對5-HT有一定的拮抗作用,其親和力分別為4618 nmol/L和12 nmol/L。研究人員在保留磺胺基本骨架的基礎上,利用溴原子替代苯環上的伯氨基,使其抗菌作用消失,同時在其芳香環上引入哌嗪環改善衍生物的藥代動力學性質,得到SB2214111(8),檢測發現其對5-HT受體的親和力為510 nmol/L,在此基礎上進一步利用苯并噻吩替代苯環后對5-HT受體的親和力高達113 nmol/L(9),研究發現,該衍生物的生物活性不僅提高了,而且其選擇性也相應的提高了,同時半衰期和口服生物利用度也比較合理。但是作為治療阿爾茨海默癥進入臨床研究發現,化合物9的極性較強,透過血腦屏障的比例僅為血漿濃度的5%,并且該衍生物還是GP2170的底物,藥動學存在一定的缺陷,故將其氮原子合并后形成吲哚環,去除其氫鍵給體,經結構修飾得到化合物穿越血腦屏障能力提高且其原有的活性及配體效率基本保持不變,同時還消除了GP2170對其外排的性質的衍生物10。
                     3、美西律研發尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化抑制劑
                     研究人員在對弱堿性小分子藥物進行篩選時發現,抗心律失常藥物美西律(11)對尿激酶型纖維蛋白酶原( uPA)具有較弱的抑制活性(IC50>1 mmol/L),晶型衍射發現,該衍生物的伯氨基可與酶的Asp189的羧基、Ser190的羰基以及Gly219形成氫鍵。雖然美西律的活性較弱,但其具有較好的水溶性,且口服利用度F=90%,故是良好的藥物設計起始物。另外由于萘脒具有一定的生物活性,說明在苯環的對位可引入其他基團,比如引入羧基并去掉側鏈甲基以消除手性原子,并將其2位和6位的甲基用氯原子取代后得到衍生物12,活性檢測發現衍生物12對uPA的抑制活性IC50=40 µmol/L,在晶體結構信息的引導下,合成了帶酰苯胺基化合物13,其IC50=5.2 µmol/L,隨后進一步對其結構進行優化合成了得到活性進一步提高的化合物(14, IC50=720 nmol/L),最后的構效關系研究合成化合物15的活性較14高10倍,IC50=72 nmol/L,且對大鼠具有較好的藥動學性質,且半衰期為715h,F=60%。
                       4、由氟西汀開發的抗真菌新藥
                     治療白色念珠菌引起的真菌感染大多使用康唑類、烯丙胺類和多烯類藥物,但長期使用會引起耐藥性。為尋找新的結構類型,體外篩選發現選擇性5-HT重攝取抑制劑氟西汀16對真菌具有一定的抑制活性,其M IC90 =128 µmol/L,其結構中側鏈上的甲氨基預測是可變換的基團,經用康唑類藥效團咪唑基進行置換,活性明顯提高,研究人員在芳環上進行不同的取代,發現三氯取代的化合物17有較強的抑制真菌活性,M IC90 = 4 µmol/L,其活性是咪康唑的2倍,而且細胞毒作用很弱。
                     小結
                     近年來確定的許多藥物靶標,為老藥的新用途提供了生物學依據。老藥已在臨床應用,其物化、藥代和安全性應有保障,因而研發的起點高,同時副作用也是根據臨床觀察所見,故依此研發新藥的成功率較高。通過權衡利弊,針對藥物的不良反應開發的新用途,相信隨著研究的深入,越來越多的新藥將經老藥開發出來。


              原文鏈接:ttps://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39098

              研究院簡介 |  董事長寄語 |  研究方向/領域 |  平臺建設 |  資質榮譽 |  組織架構 |  視頻播放 |  創新藥物研發 |  中藥二次開發 |  大健康產品 |  聯系我們
              工信部ICP備案:陜ICP備88888888號
              CopyRight © 2017-2020陜西醫藥控股醫藥研究院有限公司 All Right Reserved 
              地址:西安市科技二路69號 總 機:029-88318306
              色综合|一个色综合亚洲|一本道久久综合久久88|久久综合久久鬼|一本道久在线综合色色